為每位患者提供量身定制的治療方案，最大限度地提高我們醫(yī)療保健系統(tǒng)的功效和效率，是精準醫(yī)學的目標。目前臨床實踐的主要轉變是更多考慮個體間的差異，即獲取有關患者病理生理的大量數(shù)據(jù)的能力不斷增強。這種組學方法已經取得了巨大成就，特別是在特定癌癥的管理方面，盡管如此，精準醫(yī)療的最初概念已經遭到了批評，因為它過于以基因組學為中心，未能解決臨床醫(yī)學的挑戰(zhàn)。因此，這一概念正在逐漸擴大，從最初以基因為中心的觀點轉向生活方式、環(huán)境和生物學數(shù)據(jù)。
在這方面，我們認為，最佳治療方案的定義需要從基因和分子的各個層面聯(lián)系起來，與患者的病理生理、生活方式和環(huán)境相關。精準醫(yī)療不僅需要更好、更詳細的數(shù)據(jù)，還需要計算機越來越強的分析、整合并利用這些數(shù)據(jù)，構建病人的"數(shù)字雙胞胎"。在衛(wèi)生保健領域，"數(shù)字雙胞胎"指的是一個全面的虛擬工具，使用機械和統(tǒng)計模式一致地、動態(tài)地集成隨時間獲取的個體臨床數(shù)據(jù)。這借用并擴展了工程學中使用的"數(shù)字孿生"概念，例如發(fā)動機或風力發(fā)電場，用于優(yōu)化設計或控制過程，物理系統(tǒng)和模型之間的實時連接。
數(shù)字孿生是充分利用物理模型、傳感器更新、運行歷史等數(shù)據(jù)，集成多學科、多物理量、多尺度、多概率的仿真過程，在虛擬空間中完成映射，從而反映相對應的實體裝備的全生命周期過程。數(shù)字孿生是一種超越現(xiàn)實的概念，可以被視為一個或多個重要的、彼此依賴的裝備系統(tǒng)的數(shù)字映射系統(tǒng)。
精準心臟病學將利用從數(shù)據(jù)中學習到的統(tǒng)計模型，通過多維度知識和數(shù)據(jù)集成的機械建模和仿真進行演繹，模型包含了生理學知識以及物理和化學的基本定律，提供一個整合和擴充實驗和臨床數(shù)據(jù)的框架，即使在看不見的情況下，也能夠確定機制和/或預測結果。應用于計算心臟病學的統(tǒng)計模型的例子是用于評估心力衰竭嚴重程度的隨機森林或高斯過程以捕捉心率變異性。
機械模型和統(tǒng)計模型是數(shù)字孿生的二個支柱，機械模型受其前提（假設和原則）的限制，而統(tǒng)計模型則受到現(xiàn)有觀測數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)的數(shù)量和多樣性）的限制。當對系統(tǒng)有很好的理解時，機械模型可能是一個很好的選擇。另一方面，一個統(tǒng)計模型，即使對潛在的機制了解甚少或過于復雜而無法進行機械建模，也可用于發(fā)現(xiàn)預測關系。
數(shù)字孿生帶來的收益
收益1-機械模型和統(tǒng)計模型協(xié)同提升臨床決策的精準性
技術、倫理和財務限制了輔助臨床決策所需的數(shù)據(jù)采集。機械和統(tǒng)計模型之間的協(xié)同作用在輔助診斷、治療和預后評估方面顯示出價值。一個充分發(fā)展的數(shù)字孿生模型將結合人口和個人的代表性，達成最佳的臨床決策。
使用充分發(fā)展的數(shù)字孿生概念預想臨床工作流程，從以前患者和研究隊列收集的人口數(shù)據(jù)用于創(chuàng)建和驗證統(tǒng)計和機械模型，以及創(chuàng)建基于人口的數(shù)字孿生（綠色），在現(xiàn)有模型的幫助下分析新的患者數(shù)據(jù)，并將其集成以形成患者的數(shù)字孿生（紫色）。數(shù)字孿生之間的比較和相互作用提供了有價值的見解（表型，風險評估，疾病發(fā)展的預測等），臨床解釋結合傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)，以幫助臨床決策。數(shù)字孿生隨病情發(fā)展，隨隨訪數(shù)據(jù)調整完善。所產生的結果得到補充，以形成人口數(shù)據(jù)并完善后續(xù)數(shù)據(jù)。
收益2-模型提供高價值的診斷依據(jù)
模型可以可靠地推斷不能直接測量或需要侵入性操作的生物標志物。例如，心血管成像和計算流體動力學的結合使得非侵入性表征和計算成為可能。成為冠狀動脈疾病、主動脈瘤、主動脈夾層、瓣膜假體和支架設計領域的診斷指標。
指導診斷的關鍵是針對在現(xiàn)有臨床中捕獲的患者的實際健康狀態(tài)的機械模型的個性化數(shù)據(jù)。在這個個性化過程中，統(tǒng)計模型能夠對臨床數(shù)據(jù)進行穩(wěn)健和可重復的分析，并推斷缺失的參數(shù)。這種協(xié)同作用的一個例子是通過擬合機械模型來評估左心室心肌僵硬度和舒張主動張力的衰減到舒張期間的壓力數(shù)據(jù)和圖像。
一些基于個性化機械模型的診斷醫(yī)療設備已經實現(xiàn)了工業(yè)轉化和臨床應用。Heartflow FFRCT分析（Heartflow，美國）和CardioInsight（Medtronic，美國）使用特定于患者的機理模型非侵入性地計算臨床相關診斷指標，并已獲得FDA的認證。
收益3-模型協(xié)同指導治療
在選擇特定治療之前，數(shù)字孿生可以通過模擬設備響應或劑量效應來指示醫(yī)療設備或藥物治療是否適合于患者。
例如：改善梗死相關室性心動過速的消融指導，在臨床操作前提供患者特異性最佳靶點的準確識別。模型可以提出新的標測指標，以定位瘢痕相關心律失常中關鍵部位，幫助電生理數(shù)據(jù)的采集和定量標記，并優(yōu)化未來的臨床應用。
收益4-模型協(xié)同預后評估
統(tǒng)計模型允許根據(jù)各種結果的概率對患者進行分類，而機械模型提供了更多的見解來支持或拒絕分類。
例如，模型協(xié)同是一種令人興奮的方法，用于解釋結構-功能關系，并改善遺傳性疾病的風險預測。如肥厚性心肌?。℉CM）.從觀察中推斷出特定ECG改變、心室形態(tài)和心源性猝死之間的關系。然而，將HCM中潛在的異質性基質轉化為ECG結果的復雜過程仍然知之甚少。在低危患者亞組中存在臨床決策的"灰色地帶"，特別是在決定限制參與職業(yè)運動時。在這方面，通過使用統(tǒng)計推斷和數(shù)學建模方法，根據(jù)從24小時ECG記錄中提取的ECG生物標志物對HCM患者進行表型分類，各ECG表型的病因學與不同的基礎底物有關，提示存在離子通道和傳導系統(tǒng)異常。該結果直接強調了個性化抗心律失常方法在治療肥厚型心肌病患者中的潛力，并對低?；颊哌M行處理。
統(tǒng)計模型允許預測，機械模型提供了基本的解釋。理解所選特征的實際含義可以提高發(fā)現(xiàn)的合理性，并增加其可信度。對于這兩種方法，量化預測的不確定性可以幫助確定可能需要進一步審查的情況，同時在顯示模型穩(wěn)定的基礎上建立信任。
收益5-加速證據(jù)生成機制和統(tǒng)計模型協(xié)同作用
雖然數(shù)字孿生技術在心臟病學方面顯示出有前景的研究成果，但只有少量模型達到了臨床轉化。所遇到的困難包括需要增加驗證，缺乏臨床可解釋性，以及潛在的模糊模型失敗。因此，需要有確鑿的證據(jù)來概括初步調查結果和有效的測試戰(zhàn)略。即使克服了這些障礙，監(jiān)管機構對算法性能和質量控制的嚴格評估可能會減緩采用速度。在這方面，模型協(xié)同可用于通過提高臨床可解釋性來加速將新技術融入臨床實踐。驗證調查結果的普遍性，并加快監(jiān)管決策。
收益6-模型驗證結果的普遍性
驗證初始概念后的目標是將其擴展到更一般的患者隊列，具有更少的可控特征。因此，模型（作為臨床指南）在對來自不同國家或族裔的人群，甚至來自同一國家不同中心的人群使用時，可能需要重新校準。
為解決這一問題，越來越多的機構正在創(chuàng)建數(shù)據(jù)共享平臺倡議，旨在重新利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)集和驗證已發(fā)表的研究工作。政府、監(jiān)管機構和慈善工作者正在促進開放平臺，通過遵守產品發(fā)布、資金申請和期刊出版的規(guī)定，強制發(fā)布患者層面的數(shù)據(jù)。
提高數(shù)據(jù)通用性的另一種方法是生成具有代表性的更廣泛人群的合成案例。其核心思想是對平均機制模型進行擴展，得到模型的總體。所有這些參數(shù)都在實驗方案獲得的生理變異性范圍內。它允許調查比可能的實驗獲取更多的情況，不僅能夠評估生理變異的影響，還能解釋個體間變異的機制。
如同在傳統(tǒng)的科學研究中一樣，機械模型和統(tǒng)計模型是相互補充的工具，用以驗證彼此得出的結果。從統(tǒng)計模型中找到歸納推理的機械解釋增加了它的可信性。
需要指出的一點是，始終需要進行隨機對照試驗，以確認無法從大型觀察數(shù)據(jù)庫中獲得的證據(jù)。
收益7-模型作為加快監(jiān)管決策的關鍵工具
臨床決策是建立在從臨床到臨床的證據(jù)之上的。相反，監(jiān)管決策往往基于異質、有限或完全不存在的人類數(shù)據(jù)。就像批準首次人體臨床試驗一樣。在這方面，計算模型的結果現(xiàn)在可以被接受用于一些監(jiān)管提交。使用計算機模擬獲得的數(shù)字證據(jù)可用于在人類首次使用之前的治療的安全性。或者在人類倫理上不可能的情況下。計算模型在整個產品生命周期管理中發(fā)揮著越來越重要的作用。證明在開發(fā)和測試的設計優(yōu)化過程中有用，補充非臨床測試，以及上市后的設計變更和故障評估。
醫(yī)療器械的開發(fā)過程涉及在多種情況下制造和測試樣品，這往往耗費時間，而且財政負擔沉重。此外，臨床前測試條件通常相對于實際患者環(huán)境非常簡化。統(tǒng)計和機械模型協(xié)同簡化了這一過程，其中統(tǒng)計模型可用于收集代表性虛擬患者隊列，然后，可以使用機械模型來模擬定義場景下的設備行為。通過這種方式，可以在代表性的虛擬患者群體中測試新設備，從而在進行實際臨床試驗之前降低風險。一個例子是HeartGuide™（比利時FEOPS NV公司），在該產品中，可以預測經導管主動脈瓣植入術后設備與患者之間的相互作用。
利用虛擬患者來增強臨床試驗設計也是一個不斷發(fā)展的想法。這將克服目前經驗性試驗的局限性?；加泻喜Y或復雜治療方案的患者通常被排除在試驗之外，而納入的個體則按照簡潔主義方法處理，假設他們擁有共同的表型。這種方法往往無法捕捉治療反應的差異。而計算證據(jù)可以通知來自臨床試驗新證據(jù)的收集，其中模型可以通過衍生的生物標記物和預測改進患者選擇，這提供了一個回答傳統(tǒng)上受財務或倫理考慮限制的問題的機會，并在更多臨床相關病例中調查治療效果。計算建模還可以促進安全的方法，以探索在臨床上更復雜的亞群體中的治療效果。例如罕見疾病患者或兒科隊列，因此可能會獲得在當前臨床試驗實踐中不可能獲得的洞見。
一個強有力例子是1型糖尿病的計算機模擬器，F(xiàn)DA接受了這一試驗，作為人工胰腺研究中控制策略的臨床前試驗的替代動物試驗。之后，研究設備豁免（即啟動臨床研究所需的批準），完全是在模擬測試的基礎上發(fā)布的，被FDA批準用于所提出的人工胰腺算法的安全性和有效性的閉環(huán)控制臨床試驗。
在產品推出后，仍然可以使用機械模型進行上市后的重新評估和故障評估，以確定任何潛在的潛在問題。這為模擬創(chuàng)造了寶貴的機會，以評估下一代產品計劃的任何設計更改，最終結束產品生命周期循環(huán)，并展示統(tǒng)計和機械模型在未來醫(yī)療產品監(jiān)管中的普遍存在和效用。
討論
數(shù)字孿生，即使用機械和統(tǒng)計模型對患者數(shù)據(jù)進行動態(tài)集成和增強，是實現(xiàn)精準醫(yī)療愿景的實際途徑。數(shù)字孿生的簡單和零散的組件已經在臨床實踐中使用：臨床指南中的決策樹包含了基于統(tǒng)計和機械洞察力的最佳證據(jù)。數(shù)字孿生將逐漸包括定制的計算機支持的決策點，實現(xiàn)從以描述疾病為基礎的醫(yī)療保健系統(tǒng)向以預測反應為重點的醫(yī)療保健系統(tǒng)的轉變，從而將治療選擇從基于患者今天的狀態(tài)轉變?yōu)閮?yōu)化患者明天的狀態(tài)。
未來影響及時間表
數(shù)字孿生提供了一種將當前患者觀察映射到預測框架的途徑，結合了歸納和演繹推理。在按數(shù)據(jù)采集、診斷和治療計劃階段劃分的通用臨床工作流程中，計算模型可以在三個階段中提供價值。為了改進數(shù)據(jù)采集技術，已經有統(tǒng)計模型來自動執(zhí)行圖像分析任務。為了提供更好的診斷，虛擬部分流量儲備可以代替侵入性導管或體表記錄可以映射到心臟表面。關于治療計劃，瓣膜替換物的虛擬展開或指導消融過程的路線圖代表現(xiàn)有技術（統(tǒng)計和機械）已經被應用到臨床工作流程中。因此，這些解決方案已獲得監(jiān)管機構的批準，它們被稱為"作為醫(yī)療設備的軟件"。
電子心臟病學的個性化愿景，其中數(shù)字孿生通過臨床工作流程通知所有階段。模型用于（I）優(yōu)化數(shù)據(jù)采集和從中提取的信息，（II）評估當前健康狀況并告知診斷和風險分層，以及（III）優(yōu)化臨床設備和藥物選擇以提供個性化治療。
心血管數(shù)字孿生將通過計算機增強的歸納（使用從數(shù)據(jù)中學習的統(tǒng)計模型）和演繹（集成多尺度知識的機械建模和仿真）的協(xié)同組合來實現(xiàn)精準醫(yī)學的愿景。
數(shù)字孿生將跟蹤每個人的生命旅程，利用可穿戴傳感器收集的數(shù)據(jù)和患者可能登記的生活方式信息，將臨床方法轉向預防性醫(yī)療保健。一個顯著的挑戰(zhàn)是將這些數(shù)據(jù)與醫(yī)療保健組織集成，其中敏感信息的安全性和保密性仍然至關重要。
目前仍處于零散和初期階段的"數(shù)字孿生"概念將在未來5至10年內逐步具體化并得到采納。數(shù)字孿生的整體整合是一種愿望，將通過兩種互補和協(xié)同的途徑來實現(xiàn):第一種途徑是心臟疾病管理中關鍵決策點的細化，由個性化的機械模型驅動，這些模型由患者的關鍵數(shù)據(jù)片段提供信息；第二是以疾病為中心，優(yōu)化患者在醫(yī)療保健系統(tǒng)中的生命旅程，由大量人口的電子健康記錄告知的統(tǒng)計模型驅動。
在數(shù)字孿生的實際實施中，我們的設想是，目前的衛(wèi)生信息系統(tǒng)將朝著逐步改善互操作性的方向發(fā)展。導致信息的分布式位置。數(shù)字孿生的用戶將主要是市民和醫(yī)生，具有不同的接口，可檢索相關數(shù)據(jù)并觸發(fā)托管在本地設備或遠程云資源中的分析功能，分析還可能需要行業(yè)提供的專門技能，甚至包括醫(yī)療保健組織內部的心臟病學家。
未來組織和社會挑戰(zhàn)
訪問數(shù)據(jù)是數(shù)字孿生的開發(fā)和臨床翻譯中的主要挑戰(zhàn)，包括基礎設施、監(jiān)管和社會原因。信息系統(tǒng)和電子健康記錄是分散的、高度異構的，難以互操作。信息通常包含在非結構化格式中，它的提取既需要人工操作，也需要通過自然語言處理技術進行進一步的自動化研究。模擬還需要專門技能和超級計算機。在這種情況下，可以通過云基礎設施提供數(shù)字孿生技術。
在處理開發(fā)和驗證數(shù)字所需的個人數(shù)據(jù)時，同意和保密是解決社會關切的關鍵要素。歐盟對于數(shù)字孿生技術一般數(shù)據(jù)保護條例（GDPR）提出了新的法律要求，如撤回同意權和被遺忘權，引起了關于其執(zhí)行成本和可行性的爭議。任何擁有足夠信息以識別患者的數(shù)字孿生解決方案都需要仔細觀察這些要求。這也適用于回顧性數(shù)據(jù)和安全備份。
潛在的職業(yè)、文化和倫理問題
隨著越來越多的臨床任務由模型執(zhí)行，醫(yī)生被機器取代的擔憂可能會出現(xiàn)。在某些情況下，機器的表現(xiàn)可能與醫(yī)生不相上下，甚至超過醫(yī)生。在其他情況下，人類專家如果不對機器解決的簡單問題進行練習，可能會喪失處理疑難病例時可能仍然需要的技能。
第二個專業(yè)障礙是源于"黑箱"的不信任，在黑箱中，由算法得出的預測與貌似合理的解釋不匹配。生成證據(jù)是產生信任的一種明確方式。另一種解決方案是使用方法來說明盒子內部的邏輯，包括聚類和關聯(lián)技術，這有助于確定原因和機制。
從患者的角度來看，個性化創(chuàng)造了更多參與醫(yī)療決策的機會。通過使用數(shù)字孿生技術，患者將能夠更好地管理他們的疾病，以獲得關于他們當前和預測狀態(tài)的信息，并有可能采用優(yōu)化的生活方式建議。患者應與醫(yī)生進行更有效的討論，并同意和更快地決定診斷或治療程序。
最后，在倫理方面，模型有可能造成或加劇衛(wèi)生保健系統(tǒng)中現(xiàn)有的種族或社會偏見：如果用于訓練模型的數(shù)據(jù)對一個群體的描述有誤，該群體可能會得到次優(yōu)治療。
建議
利用數(shù)字孿生技術加速臨床影響的途徑是在研究人員、臨床醫(yī)生和社會之間建立信任。
研究界應避免過高的期望。關于普遍性和潛在影響的說法應以嚴格的方法為基礎。用外部隊列來證明推論的有效性，并對預測的不確定性進行量化。任何模型都是對現(xiàn)實的簡化表述，范圍有限，并依賴于所作的假設。機會在于充分處理這些限制，使模型能夠識別數(shù)據(jù)的不一致性，并用數(shù)據(jù)來約束和驗證模型的假設。
作為一個新興領域，數(shù)字孿生需要指導方針、黃金標準和基準測試?？茖W組織和監(jiān)管機構發(fā)布指南，用于確定計算所需的嚴格程度。這些準則和標準是有用的工具使監(jiān)管機構能夠判斷計算證據(jù)，并使業(yè)界能夠理解監(jiān)管要求。需要進一步努力擴大這些涉及行業(yè)、學術界和監(jiān)管機構的首批多方利益攸關方共識的范圍。
對公民、護理提供者、醫(yī)生數(shù)字孿生技術的使用和可能性方面的研究人員是采用和接受該技術的關鍵。大學教育體系還應允許在職業(yè)生涯的最初階段進行知識交流:醫(yī)科學生應該有一些計算培訓，就像生物醫(yī)學行業(yè)的工程師在學習期間要接受心臟病學的培訓一樣。
結論
心血管疾病的治療和預防將基于對疾病根本原因和發(fā)病途徑的準確預測，這些預測將通過機械模型和統(tǒng)計模型之間的協(xié)同作用來提供和驗證。實現(xiàn)這一愿景的早期步驟已經實現(xiàn)，接下來的步驟取決于來自科學、臨床、工業(yè)以建立證據(jù)并應對未來的組織和社會挑戰(zhàn)。
