人類和抗生素的糾葛已經(jīng)有很長(zhǎng)一段歷史。這些“奇跡”分子拯救了全球數(shù)百萬(wàn)人的生命，減輕了無(wú)法估量的痛苦。但在過(guò)去的幾十年里，隨著數(shù)百萬(wàn)噸抗生素被不加選擇地注入人類(和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物)體內(nèi)，細(xì)菌進(jìn)化的速度開(kāi)始超過(guò)藥物創(chuàng)新的速度。今天，幾乎每一種致病細(xì)菌都對(duì)這些藥物產(chǎn)生了耐藥性。隨著世界有效藥物庫(kù)的逐漸枯竭，人類已經(jīng)沒(méi)有時(shí)間去改變讓我們走到今天這一步的行為，或者想出全新的治療方法。
但是一項(xiàng)新的研究表明，打破習(xí)慣是困難的。根據(jù)今天發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》(British Medical Journal)上的一項(xiàng)對(duì)美國(guó)1900多萬(wàn)名私人投保門診患者的分析，在2016年，七分之一的人至少使用了一種的毫無(wú)意義的抗生素。按照美國(guó)總?cè)丝谕扑?，每年可能?huì)增加數(shù)千萬(wàn)劑不必要的劑量。“這是一個(gè)巨大的發(fā)現(xiàn)，”密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兒科醫(yī)生Kao-Ping Chua說(shuō)，她也是這項(xiàng)研究的合著者。“盡管在抗生素管理的教育方面投入了數(shù)十年的資金，但供應(yīng)商仍在推薦這種藥物治療方式。”
美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)顯示，在美國(guó)，每年有200多萬(wàn)人因耐藥感染而患病，超過(guò)2.3萬(wàn)人因此死亡。這類感染在過(guò)去10年增加了一倍，每年給美國(guó)帶來(lái)22億美元的額外醫(yī)療費(fèi)用。這些數(shù)字只會(huì)隨著目前26種抗生素變得無(wú)用或嚴(yán)重受損而增加，幾乎沒(méi)有什么藥物可以替代它們。僅在2018年，制藥巨頭諾華、賽諾菲和艾爾建就全部出售或關(guān)閉了抗生素部門。
未來(lái)幾年通過(guò)采用一種完全不同的方法--即使用Crispr(一種基因編輯技術(shù))，可能帶來(lái)希望。本月早些時(shí)候，強(qiáng)生公司旗下的詹森制藥公司(Janssen pharmaceuticals)宣布與一家名為L(zhǎng)ocus Biosciences的小型Crispr初創(chuàng)公司達(dá)成一項(xiàng)8.18億美元的協(xié)議，開(kāi)發(fā)一種全新的方法：在不產(chǎn)生耐藥性的情況下清除人體致病細(xì)菌。正如強(qiáng)大的基因編輯工具開(kāi)辟了基因醫(yī)學(xué)的新領(lǐng)域一樣，詹森認(rèn)為這也可能是幾十年來(lái)抗生素領(lǐng)域的首次重大創(chuàng)新。
對(duì)于所有涉及的細(xì)菌來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一個(gè)具有諷刺意味的轉(zhuǎn)折。
畢竟，是細(xì)菌首先進(jìn)化出了Crispr系統(tǒng)，作為一種對(duì)稱為噬菌體的入侵病毒的原始防御。Locus的方法是利用所有這些生物學(xué)原理來(lái)對(duì)抗那些令人討厭的細(xì)菌，比如引起腹瀉的艱難梭菌(Clostridium difficile)，以及一種通常與尿道感染有關(guān)的大腸桿菌。
Crispr系統(tǒng)是生命進(jìn)化歷史上，細(xì)菌和病毒進(jìn)行斗爭(zhēng)產(chǎn)生的免疫武器，簡(jiǎn)單說(shuō)就是病毒能把自己的基因整合到細(xì)菌，利用細(xì)菌的細(xì)胞工具為自己的基因復(fù)制服務(wù)，細(xì)菌為了將病毒的外來(lái)入侵基因清除，進(jìn)化出CRISPR系統(tǒng)，利用這個(gè)系統(tǒng)，細(xì)菌可以不動(dòng)聲色地把病毒基因從自己的染色體上切除，這是細(xì)菌特有的免疫系統(tǒng)。
那些病原體各自都有某些它們需要發(fā)揮作用的基因。Locus公司設(shè)計(jì)了Crispr系統(tǒng)，利用一種名為Cas3的Crispr酶來(lái)將DNA的關(guān)鍵片段片段化。Locus的科學(xué)家為Crispr載荷加載指令;如果是常規(guī)戰(zhàn)爭(zhēng)，這將包括要“轟炸的敵人”據(jù)點(diǎn)列表，以及如何制造每枚“導(dǎo)彈”的指示。Crispr系統(tǒng)一旦進(jìn)入噬菌體，它就只會(huì)捕食導(dǎo)致感染的細(xì)菌。該公司的科學(xué)家們希望通過(guò)瞄準(zhǔn)多種不可或缺的基因來(lái)避免進(jìn)化出耐藥性的任何可能性。該公司首席執(zhí)行官Paul Garofolo說(shuō):“我們正在研發(fā)一種精確進(jìn)入人體的方式，能夠只去除我們想要去除的東西。”
要證明這一點(diǎn)將需要進(jìn)行人體試驗(yàn)，Locus計(jì)劃今年晚些時(shí)候開(kāi)始對(duì)耐藥大腸桿菌進(jìn)行人體試驗(yàn)。然而，這一時(shí)間表的設(shè)定在一定程度上取決于政府部分關(guān)門，目前已持續(xù)到第四周。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)沒(méi)有審查任何新藥的申請(qǐng)。這讓Garofolo擔(dān)心，但最近的現(xiàn)金注入至少會(huì)減輕一些壓力。 根據(jù)詹森協(xié)議的條款，Locus預(yù)先獲得2000萬(wàn)美元用于量身定制治療肺部感染的Crispr系統(tǒng)，其潛在里程碑和特許權(quán)使用費(fèi)最高可達(dá)7.98億美元。
即使政府關(guān)門明天結(jié)束，基于Crispr的抗生素到達(dá)患者手中(如果能成功的話)仍需要數(shù)年時(shí)間。與此同時(shí)，Chua等研究人員正在評(píng)估其他方法，以幫助遏制濫開(kāi)處方的趨勢(shì)。迫使醫(yī)生在下單前證明自己使用抗生素的合理性的應(yīng)用程序，以及將醫(yī)生的抗生素管理水平與同行進(jìn)行排名的自動(dòng)電子郵件，都顯示出了改變行為的希望。
